PREFAZIONE – Il Carcinoma della mammella è la neoplasia più frequente nella donna ed è quella che miete più vittime ; Il tumore al seno colpisce 1 donna su 8 nell’arco della vita. È il tumore più frequente nel sesso femminile e rappresenta il 29% di tutti i tumori che colpiscono le donne.

È la prima causa di mortalità per tumore nelle donne, con un tasso di mortalità del 17% di tutti i decessi per causa oncologica del sesso femminile.

Per tale motivazione è doveroso da parte del medico ( generico o specialista che sia) essere informato correttamente su tale patologia.

E’ altresì doveroso dare ,quando possibile, le più chiare ed esaurienti informazioni alle donne che continuamente ci interrogano e si interrogano su tale problematica.

Il quadro generale appare sconsolante in quanto ci si è resi conto della relativa e confusa informazione che si ha , e si dà, sulle tematiche senologiche.

Non solo ci è apparso evidente il limite ( purtroppo inevitabile)dell’ignoranza eziopatogenetica della malattia , ma anche quello di alcune metodiche che ormai sono ritenute routinarie nella pratica senologica.

Per esempio , la negatività mammografica , non sempre indica mancanza di malattia; ecco perché dopo un referto negativo e rassicurante , la successiva presentazione in tempi brevi della malattia , porta la paziente allo sconcerto e alla perdita di credibilità sia nella metodica che nell’operatore sanitario ( “ cancro intervallo”).

L’informazione non può , e non deve essere , apportatrice solo di tranquillità ; essa non deve prescindere dai limiti impostoci dalla non assolutezza delle tecniche , che devono essere correttamente illustrate , non negli aspetti tecnici ma nei valori predditivi.

La conoscenza di ciò pone la donna in una condizione di più “ Attiva Partecipazione” al momento diagnostico rendendola protagonista principale e non semplice spettatrice. In fondo si tratta solo della Sua Vita.

 

FATTORI DI RISCHIO –  Un fattore di rischio rappresenta un “ elemento” che statisticamente si associa più frequentemente di altri alla comparsa di una malattia.

In generale la “ forza” del suddetto fattore ( intesa come quantità statistica di associazione ) viene espressa come Rischi relativo ( RR).

Per quanto riguarda il carcinoma della mammella molti sono stati i fattori di rischio presi in considerazione ; su questi si è indagato per lungo tempo e con una quantità di studi impressionante.

Per alcuni si è trovato una correlazione di rischio significativa , per altri invece, questa correlazione non è stata riscontrata o la si è messa in evidenza molto debolmente.

Prendiamo in rassegna quei “ Fattori di Rischio “ che attualmente sono più rappresentativi di altri , cercando per quanto possibile, di correlarli al supposto meccanismo molecolare e/o fisiopatologico.

 

ETA’ – Mentre per altri fattori di rischio sarebbe possibile una prevenzione ; per l’età , come facilmente intuibile , questo non è possibile.

Tutti gli studi epidemiologici sono concordi nell’affermare che il rischio di carcinoma mammario aumenti con l’età. Le curve di incidenza aumentano con l’avanzare dell’età fino a raggiungere due cuspidi di cui la prima in età perimenopausale e la seconda in tarda età ( > di 70 anni ).

Il carcinoma mammario è sufficientemente raro prima dei 30 anni ; ma diventa consistente fra i 30 e i 50 anni ; mentre risulta evidentemente eccedente dopo i 50 anni.

Questi dati Epidemiologici sono estremamente importanti per poter correttamente inquadrare una nodularità sospetta.

Da molte parti sorge il suggerimento che il comportamento del carcinoma mammario nelle varie ètà sia in correlazione all’azione promovente che gli ormoni sessuali esercitano nella progressione del tumore mammario.

A tale dato si correlano, altresì , altri fattori di rischio come la Menopausa tardiva ed il Menarca preoce; in effetti è facile intuire come questi due fattori altro non siano che un allungamento nel tempo dell’esposizione agli ormoni sessuali.

 

FAMILIARITA’ —  Questo fattore di rischio ha suscitato molta enfasi nei tempi passati, venendo frainteso con l’ereditarietà , attualmente viene più correttamente inquadrato soprattutto indicando le condizioni a cui le donne consanguinee vengono esposte durante la loro vita ( dieta ,radiazioni, ormoni endogeni ed esogeni ) , quindi è evidente ( anche in relazione al fatto che una donna su 8 viene colpita da carcinoma mammario) . per tale motivo risulta evidente come sia possibile ( e frequentemente riscontrato ) trovare nello stesso nucleo familiare una o più donne colpite da carcinoma mammario , più come evento statisticamente probabile che come concerto di fatti eziopatogenetici.

Diverso deve essere inteso il dato di riscontro di Carcinoma mammario nelle consanguinee insorto in giovane età (intorno al 35esimo anno). In questo caso è possibile parlare di Sindrome neoplastica Ereditaria , dovuta all’alterazione congenita di un locus genetico ( BRCA1).

Tale locus , situato sul braccio lungo del cromosoma 17, codifica per una proteina con azione inibitrice della crescita cellulare. Le donne che sono portatrici di tale alterazione hanno un rischio di contrarre il Ca mammario intorno al 40/60 per cento e soprattutto di contrarlo in giovane età.

Tali pazienti pongono problematiche differenti ; prima di tutto dal punto di vista diagnostico ( RMN mammaria) e successivamente sulla scelta di una mastetomia sottocutanea profilattica che pur riducendo di molto il rischio non lo annulla completamente ( caso famoso l’attrice  Angiolina Joli ).

 

ALLATTAMENTO —  Discutibile e controverso appare il ruolo dell’allattamento come fattore di protezione nei confronti del Ca mammario. Mentre in alcuni studi tale ruolo viene confermato ( Kelsey J.L , Hildreth N.G. “ Breast and gynecologic cancer epidemiology “ CRC Press , Boca Raton, FL 1983 ) in altri appare negativamente correlato ( Yuan JM et al “ Risk factors for breast cancer in Chinese women in Shanghai “ . Cancer Research , 48: 1949, 1988).

Questo fattore è evidentemente collegato alla gravidanza e quindi al ruolo protettivo che quest’ultima ha. La nulliparità è comunemente indicata come fattore di rischio anche se debole. Infatti la differenza di rischio fra donne con 4 figli e quelle nullipare è generalmente molto debole.

La protezione dovuta alla gravidanza è in relazione al potente stimolo differenziativo ormonale sull’epitelio mammario, questo ridurrebbe il numero di cellule suscettibili a trasformazione maligna. E’ dunque la seconda parte della gravidanza , in cui prevale lo stimolo differenziativo ad avere un ruolo protettivo ; da ciò si evince che l’interruzione di gravidanza diventa un rischio perché non bilanciato dalla seconda fase.

 

DIETA – Una delle motivazioni principali che suggerisce una correlazione fra Dieta e cancro della mammella è la sorprendente corrispondenza geografica fra tassi di mortalità per Ca mammario e consumo pro-capite di grassi animali.

Negli USA , dove il consumo di grassi di origine animale è elevato , i tassi sono maggiori di 10 volte quelli riscontrati nel Giappone o nel Terzo mondo.

Il Progetto Cina-Cornell–Oxford (in inglese China–Cornell–Oxford Project) è una raccolta di dati epidemiologici raccolti in Cina, in cui si fanno conclusioni tra il rapporto tra alimentazione, condizioni ambientali, tradizioni sociali, e varie malattie^[1]. Il Progetto è stato il risultato della collaborazione tra la Cornell University, l’Accademia cinese di Medicina preventiva, l’Accademia cinese di Scienze mediche, e l’Università di Oxford. Questi dati sono stati definiti dal New York Times « il Grand Prix dell’epidemiologia. I risultati sono stati riportati in un libbro  a firma dell’autore della ricerca  T. Collin Campbell dal titolo CHINA STUDY dimostrando una lineare correlazione fra dieta e patologie .

DISTRIBUZIONE DEL GRASSO CORPOREO –  Anche questo fattore è correlato con la dieta e con il maggiore introito calorie ( zuccheri) e grassi.

Nell’ultimo decennio la ricerca internazionale ha prodotto studi che mettono in relazione la distribuzione di tipo Androide del grasso corporeo ( Rapporto fra circonferenza vita e circonferenza fianchi ; indipendentemente dal grado di obesità) e carcinoma mammario.la correlazione è stata evidenziata si a in pre che in post-menopausa.

L’interpretazione biologica di tale evidenza risulta dall’associazione positiva fra grasso addominale e livello sierico di Testosterone libero e dalla associazione negativa con l’SHBG ( Sex Binding  Hormone Globulin) ; una diminuzione di tale globulina prodotta dal fegato produce , di contro, un aumento degli estrogeni liberi e dei loro effetti proliferativi sull’epitelio mammario.

Oltre a ciò , l’obesità addominale è associata con la resistenza Insulinica ed ad alti livelli sierici di trigliceridi , oltre all’aumento dell IGF-1 ( fattore di crescita insulino simile) che ad alti livelli stimola la proliferazione cellulare con aumentato rischio di carcinoma della mammella.

Da tempo ormai si hanno chiare evidenze fra Sindrome metabolica e carcinoma della mammella. Nel Grafico sotto vengono riassunte le implicazioni fra queste due entità.

ORMONI –  Se si analizzano i tassi di incidenza per età , si nota una perfetta correlazione fra sviluppo del carcinoma mammario e produzione di ormoni steroidei sessuali da parte dell’ovaio e degli altri organi.

Infatti essi crescono esponenzialmente fino alla menopausa, per poi assumere un plateau e riprendere l’ascesa , in modo meno ripido , fino a tarda età.

La mammella deve essere considerata come un organo estremamente sensibile all’azione di svariati ormoni . Sia nel tessutoo epiteliale che nello stroma sono stati riscontrati recettori per svariati ormoni : Estrogenici , per le Iototironine ,Androgenici , Prolattinemici e Catecolaminemici , per l’Ormone della Crescita ; così come diversi fattori di crescita sono presenti nella cellule mammarie.

Le loro concentrazioni non sono costanti ma variano in relazione a diverse condizioni biologiche ed a stimoli locali. Tale etereogenietà  può dar luogo ad una enorme varietà di situazioni parafisiologiche o francamente patologiche. Questi quadri possono essere altresì accentuati dalla trasformazione loco-regionale di ormoni ; soprattutto per quanto riguarda Androgeni in Estrogeni.

Sono state individuate due possibili vie metaboliche per la produzione di Estradiolo nel tessuto mammario:

• La prima prevede l’Aromatizzazione di Androstenedione in Estrone ad opera dell’aromatasi e la successiva conversione in Estradiolo tramite l’enzima 17-beta-idrossisteroidodeidrogenasi.
• La seconda conduce alla formazione di estrone dall’Estrone solfato per mezzo della Sulfatasi e successiva conversione in estradiolo.

 

 

 

CORRELAZIONE PATOLOGICA FRA ORMONI E CARCINOMA MAMMARIO

 

Il carcinoma mammario viene comunemente considerato “ Estrogeno Dipendente” ; tale considerazione deriva da svariate osservazioni sia sperimentali he cliniche. Ad essa è stato difficile , negli anni , correlare una teoria unitaria che potesse spiegare alcune contraddizioni intrinseche nelle osservazioni fatte. Non sempre , infatti, si è potuto correlare la presenza del carcinoma mammario con un iperestrogenismo assoluto o relativo oppure con un aumento delle frazioni estrogeniche; quest’ultima ipotesi non ha trovato alcun riscontro pratico e si è giunti alla conclusione he le varie frazioni estrogeniche ( Estradiolo-Estrone -Istriolo) risultano tutte ugualmente dotate di capacità carcinogenetiche.

(Zumoff B. “ Hormonal profiles in women with breast cancer” Antiancer Res .8:627-636,1988).